28/11/2024/The Washington Post
Hace un tiempo, científicos de la Universidad de Stanford empezaron a preguntarse por qué los ratones de laboratorio, idénticos genéticamente y criados en las mismas condiciones, terminaban siendo tan distintos en su vejez.
Mientras que algunos seguían realizando con éxito las pruebas cognitivas y seguían ejercitándose en sus ruedas de correr, otros olvidaban hasta las tareas más sencillas y rengueaban de acá para allá en sus jaulas. Desde el punto de vista genético, seguían siendo idénticos, pero sus últimos años de vida no podían ser más diferentes.
El intento de los científicos por desentrañar lo que les ocurre interiormente a estos ratones está redefiniendo nuestra forma de pensar el envejecimiento y abrió un nuevo campo de investigación que los científicos llaman “envejecimiento de los órganos”, que estudia la forma en que diferentes partes de nuestro cuerpo parecen empezar a envejecer antes que otras, algo que tiene impacto en las enfermedades que podemos desarrollar y, en definitiva, en nuestra esperanza de vida.
Esas investigaciones sugieren que el envejecimiento no es estrictamente temporal: no solo tiene que ver con los minutos y los años que pasan. Antes considerado un declive constante y predecible que afecta todo nuestro cuerpo y en todas partes a la vez, resulta ser que el envejecimiento es mucho más aleatorio de lo que pensábamos y que en las diferentes partes de nuestro cuerpo empieza en momentos diferentes, posiblemente mucho antes siquiera de que se nos ocurra estar envejeciendo.
También es un proceso personal, que ocurre a un nivel molecular único y distintivo dentro de cada uno de nosotros, y que incluso parcialmente podríamos controlar. Cuando sepamos cómo envejecen nuestros órganos, tal vez podamos frenar o acelerar ese proceso mediante nuestro estilo de vida.
Gracias a la biología molecular avanzada, la genética y los macrodatos de muestras de sangre para analizar, los científicos pueden determinar que algunos de nosotros somos “envejecedores del corazón”, o sea que nuestro corazón parece mucho más viejo que el resto de nuestro cuerpo, o somos “envejecedores del cerebro”, con un cerebro relativamente viejo en comparación con el resto de los órganos, y si tenemos suerte, hasta podemos ser “rejuvenecedores del cerebro”, con un cerebro relativamente más joven que cualquier otro órgano de nuestro cuerpo. También podríamos ser “envejecedores musculares” o “rejuvenecedores del hígado”: de hecho, casi cualquier órgano puede ser el primero en mostrar señales extremas de envejecimiento.
Todo eso tiene consecuencias importantes para la salud. En uno de los estudios más amplios hechos hasta la fecha sobre el envejecimiento de los órganos en humanos, los científicos de Stanford descubrieron que las personas con un corazón más viejo tienen muchas más probabilidades de desarrollar insuficiencia cardíaca, mientras que las personas con un cerebro más joven tienen un 80% menos de probabilidades de desarrollar demencia en años posteriores que las personas con cerebros de edad promedio o más viejos.
Los resultados resaltan “la complejidad del proceso de envejecimiento”, señala Hamilton Se-Hwee Oh, el investigador de posdoctorado que dirigió el estudio mientras trabajaba en la Universidad de Stanford.
Los resultados de su investigación también brindan una de las primeras conclusiones con aplicaciones prácticas de esa ciencia más amplia y tan comentada que es la del envejecimiento humano.
Nueva manera de pensar nuestra edad biológica
El envejecimiento es un proceso mucho más errático de lo que podríamos creer.
“Hay animales genéticamente idénticos, criados en las mismas jaulas con la misma comida y el mismo manejo, todo en ellos es exactamente igual, pero que con la edad muestran cambios moleculares diferentes, distintos grados de deterioro funcional y desarrollo de enfermedades en diferentes momentos”, apunta Tony Wyss-Coray, director de la Iniciativa Phil y Penny Knight para la Resiliencia Cerebral de la Universidad de Stanford y autor principal del reciente estudio de Stanford sobre el envejecimiento de los órganos.
Lo que diferencia a esos animales parece ser su edad biológica, un concepto crucial de la investigación sobre el envejecimiento de los órganos. Todos tenemos, por supuesto, una edad cronológica que responde a nuestra fecha de nacimiento. Pero desde hace años los científicos vienen refinando la definición de “edad biológica”, que es algo distinto y que indica lo bien o mal que funciona nuestro cuerpo. Nuestra edad biológica puede ser mayor o menor que nuestra edad cronológica.
“Todos conocemos personas de 50 años que no parecen tener esa edad, ya sea para bien o para mal”, dice Thomas Rando, biólogo molecular y director del Centro Broad de Investigación en Células Madre de la Universidad de California en Los Ángeles, que estudia la longevidad y el proceso de envejecimiento. Es probable que la edad biológica de esas personas sea diferente a la de sus años de vida.
En la última década, los científicos comenzaron a aprovechar el poder del aprendizaje automático y la nueva biotecnología para crear “relojes” diseñados para estimar la edad biológica de los órganos. Estos relojes se basan en el análisis de muestras de sangre y otros tejidos de miles de personas y animales de todas las edades.
Cuando analizan esas muestras, los científicos se enfocan en las similitudes por edad, centrándose en los patrones específicos de actividad genética o los niveles moleculares que comúnmente se observan en cada edad cronológica. Estos patrones pueden usarse como biomarcadores de la edad biológica.
Si la actividad genética de una persona de 40 años coincide con la observada en la mayoría de otras personas de 40 años, por ejemplo, en esa persona la edad cronológica y la edad biológica serán coincidentes. Pero si sus patrones genéticos se parecen más a los de una típica persona de 30 o 50 años, se consideraría que su edad biológica no está alineada con su edad cronológica.
Actualmente hay decenas de tests que se pueden realizar en casa y que prometen estimar la edad biológica a partir de un hisopado bucal u otra muestra. Ninguno fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA). Además, esos tests pueden costar hasta 500 dólares, y muchos científicos temen que arrojen interpretaciones enormemente simplificadas y poco fiables a partir de los algoritmos del reloj de envejecimiento originalmente desarrollados por los científicos.
“Ya me hice varios de esos tests de venta libre”, dice Nir Barzilai, director del Instituto de Investigación del Envejecimiento de la Escuela de Medicina Albert Einstein de Nueva York. “Y los resultados dijeron que tengo entre 20 años menos y tres años más que mi edad real de 68 años”, detalla.
Pero lo que más preocupa, y más difícil de resolver, es que las pruebas de edad biológica que se pueden comprar libremente en las farmacias ofrecen una estimación única del envejecimiento de todo el cuerpo. Pero cada vez está más claro que el envejecimiento no es integral ni funciona de esa manera.
Envejecimiento rápido o lento
Uno de los primeros estudios importantes sobre el envejecimiento de los órganos fue publicado en 2020 en la revista científica Nature, donde Wyss-Coray y otros investigadores rastrearon la actividad genética y los cambios celulares en 17 órganos de ratones de laboratorio de todas las edades. Los resultados mostraron que algunos de los órganos de los roedores envejecían más rápido o más lento, según el ratón, según el órgano estudiado, o incluso entre una célula y otra dentro del mismo órgano.
Ese hallazgo reforzó la creciente convicción de los científicos de que “el envejecimiento no es lineal”, señala Wyss-Coray.
Ese y otros estudios también sugieren que la secuencia del envejecimiento de los órganos puede afectar la salud de por vida, y que los órganos que envejecen rápidamente influyen en el riesgo posterior de desarrollar enfermedades. También revelan que de alguna manera el envejecimiento podría ser “contagioso”, ya que los órganos que envejecen antes liberan sustancias bioquímicas que aceleran el envejecimiento en otras partes del cuerpo.
Por supuesto que un ratón no es lo mismo que un humano, por lo que el siguiente paso obvio fue repetir el estudio en personas y ver si los resultados coincidían. Ahí aparecieron los obstáculos, porque no es posible obtener muestras del tejido de ciertos órganos en personas vivas, como por ejemplo, del cerebro. Por eso Wyss-Coray y sus colegas tuvieron que imaginar un enfoque diferente al que habían utilizado con los ratones.
Para un estudio que apareció en la portada de Nature en 2023, se centraron en el estudio de las proteínas, “los componentes básicos de la vida”, dice Wyss-Coray.
Creadas en las células durante el proceso conocido como “expresión genética” y liberadas constantemente en el torrente sanguíneo, por nuestro cuerpo circulan todo el tiempo decenas de miles de proteínas, pero algunas son exclusivas y distintivas de ciertos órganos específicos. Ciertos genes en las células del hígado, por ejemplo, producen proteínas que solo pueden provenir del hígado, y lo mismo ocurre con los genes de las neuronas, de las células pulmonares y de otros órganos. Esas proteínas específicas de cada órgano ya habían sido categorizadas por investigaciones anteriores y algunas de ellas ya se utilizan en los análisis de sangre de rutina que se realizan para verificar la salud general de una persona.
Entonces los científicos recopilaron los registros de bases de datos de salud que incluían muestras de sangre de unos 5700 hombres y mujeres de distintas edades. A partir de esos datos, los sofisticados modelos de aprendizaje automático crearon “firmas moleculares” relacionadas con la edad para cada uno de 11 órganos del cuerpo: el corazón, los pulmones, las arterias, el cerebro, el tejido graso, el sistema inmunológico, los intestinos, los riñones, el hígado, los músculos y el páncreas.
A partir de ese momento, sobre la base de los patrones de proteínas en sus torrentes sanguíneos, los científicos pudieron distinguir el hígado estándar de una persona de 40 años del de una de 50 años. También pudieron identificar las brechas entre las “firmas moleculares” de los órganos de las personas y sus edades cronológicas reales.
Resultó que los órganos de muchas personas eran viejos en relación con sus años de vida cronológica. Alrededor del 20% de los casi 5700 hombres y mujeres tenían al menos un órgano que según sus proteínas plasmáticas era significativamente más viejo que su edad cronológica. El órgano afectado era diferente en cada persona, generando lo que los científicos decidieron llamar un “ageotipo”. Las personas cuyos corazones eran extremadamente viejos en comparación con sus otros órganos eran personas con envejecimiento cardíaco, mientras que aquellas con tejido graso envejecido eran personas con envejecimiento graso.
Tal vez lo más llamativo es que cada órgano envejecido quedó asociado con riesgos sustancialmente más elevados de desarrollar enfermedades que afecten ese órgano.
Los “envejecedores del corazón”, ya fuesen de mediana edad o mayores, tuvieron hasta un 250% más de probabilidades de desarrollar insuficiencia cardíaca en los años posteriores y los “envejecedores musculares” tenían mayor riesgo de tener problemas para caminar, y así sucesivamente.
Los beneficios de un cerebro joven
Pero la muestra que representaba ese grupo de aproximadamente 5700 participantes del estudio, aunque más grande que el de muchos otros estudios biológicos, seguía siendo demasiado pequeña como para que los investigadores profundizaran en la existencia o los efectos en los órganos jóvenes.
Por lo tanto, para el estudio más reciente, publicado en junio, la mayoría de esos mismos científicos recurrieron al inmenso tesoro de datos del Biobanco del Reino Unido, que recopiló muestras de sangre y la historia clínica de aproximadamente 44.530 hombres y mujeres de entre 40 y 70 años en el momento en que se unieron al biobanco. Los investigadores analizaron esas muestras de sangre en busca de proteínas de envejecimiento de los órganos, compararon las edades biológicas de los mismos 11 órganos con las edades reales de las personas, y también verificaron las enfermedades que sufrieron o su fallecimiento durante los diez años posteriores. Este nuevo estudio se encuentra en la etapa de preimpresión, o sea que todavía no completó la revisión por pares, pero los autores esperan que ese proceso concluya en breve.
En este grupo más grande, la relación reveló ser mucho más contundente. Alrededor del 33% de los hombres y mujeres tenían al menos un órgano que era “extremadamente” viejo, en comparación con sus edades reales. Otro 26% tenía dos o más órganos extremadamente viejos y algunos hasta ocho.
Los investigadores también encontraron nuevamente un vínculo entre las edades de los órganos, la enfermedad y la esperanza de vida. Los “envejecedores del corazón” corrieron más riesgo de insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular, las personas con envejecimiento pulmonar desarrollaban enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las personas con un envejecimiento del hígado desarrollaban insuficiencia hepática crónica.
Pero los más sorprendentes fueron los efectos del envejecimiento cerebral. Las personas con cerebros más viejos que su edad cronológica tuvieron 3,4 veces más probabilidades de desarrollar Alzheimer que todos los demás, mientras que aquellos con cerebros comparativamente más jóvenes tuvieron un 81% menos de riesgo de Alzheimer que las personas cuya edad cerebral coincidía con su edad cronológica.
Las ventajas de un cerebro joven también parecen extenderse a la longevidad, ya que las personas con cerebros más jóvenes generalmente vivieron más que las personas con cerebros más envejecidos. De hecho, de todos los órganos del cuerpo, el envejecimiento del cerebro “es el que más predice la mortalidad”, señalaron los autores del estudio, “y eso permite pensar que el cerebro tal vez sea el regulador central de la esperanza de vida de las personas”.
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